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小分子新冠口服药,疫苗之后的又一台印钞机?

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“雷神之锤”:被寄予厚望的新冠病毒口服药

“Molnupiravir这个名字确实恰如其分——它是以雷神之锤Mjollnir来命名的。这款药物是一种对抗新冠病毒的锤子,不管新冠病毒会进化出什么样的变体。”默沙东公司全球研发主管Dean Li这样说。

不难看出,默沙东对莫努匹韦寄予厚望,希望它如电影中,雷神之锤给予灭霸致命一击一样,也能一锤“KO”掉新冠病毒。

不过看起来,新冠病毒要比灭霸狡猾得多。

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新冠病毒是已知基因组最大的RNA(核糖核酸)病毒之一,由3万个碱基对编码完成。也正是由于这种复杂性,导致很难找到有效药物来治疗。

聚合酶是病毒复制的关键,你可以将其看作病毒发展的引擎。为了保证数量如此巨大的碱基对能够被精确复制,新冠病毒还在其复制过程中设置了“纠错”功能。除了纠错外,这一功能还可以检测出抗病毒药物。有科学家认为,可能正是这一功能导致瑞德西韦对新冠病毒几乎无效。

理论上,如果破坏了聚合酶,病毒就将熄火,停止复制。这也是瑞德西韦的治疗机制,其在带有病毒遗传物质链的复制过程中,引入了一个终止病毒复制的构件。错误的构件应终止病毒复制过程,但在纠错功能加持下,病毒发现了这一错误构件,短暂停止后便可恢复正常,继续复制。

就像一些沙子进入了齿轮,虽然带来了些许缓和趋势,但之后,一切都继续进行。

面对狡猾的新冠病毒,瑞德西韦希望阻止其复制,同为小分子抗病毒药物的莫努匹韦则选择了另一种方式,依靠“间谍”来给病毒RNA引入突变,目的是让病毒“失效”,不再对人体产生损害。

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莫努匹韦是在体内经代谢后得到有抗病毒活性的NHC(核糖核苷类似物β-d-N4-羟基胞苷),NHC在病毒RNA中掺杂了大量的碱基A与G,造成RNA复制过程中出现大量的错误,从而诱导病毒突变,最终合成的是一些不具备感染性的假病毒。

简单来说,你可以将病毒视作一个流水线工厂,而在病毒的流水线上,一个错误的零件被安装在了病毒的关键部位上,以至于后续产生出的病毒都无法正常工作。

更关键的是,其作用在新冠病毒基因的复制过程中,而变异病毒突变点位基本都在刺突蛋白上,也就是说变异的新冠病毒并不会影响莫努匹韦的作用。

也就是说,莫努匹韦无惧病毒变异。而这一点恰好弥补了,新冠疫苗和中和抗体很难对变异病毒发挥作用的缺点。

从临床数据来看,莫努匹韦也确有几分给予新冠病毒重锤的潜力。

在默沙东与Ridgeback的莫努匹韦三期临床试验中,使用莫努匹韦治疗的患者,住院或死亡风险降低了50%,并且在28天随访中,治疗组无死亡案例,而安慰剂组出现8例死亡。

对于新冠的预防和治疗,大家最关心的还是重症率和病死率。而从临床数据看,莫努匹韦可以有效阻止接受治疗的轻、中症患者向重症转化,且无死亡案例。这无疑算是好消息。

不过有些人可能会有疑问,虽然降低50%的数据也还不错,但相比较之下,已上市的再生元的中和抗体可以降低住院率约70%,比新冠口服药要高出不少,为什么没有人称其为“人民的希望”?

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小分子药物,凭什么让市场为之疯狂?

答案是,中和抗体长板突出,短板也很突出。而一个木桶能乘多少水,是由短板决定的。

截至目前,新冠疫苗研发方面,全球已有mRNA、灭活、重组蛋白、腺病毒载体等多个技术路径的疫苗获批上市;

治疗药物方面,也已有几款获FDA批准或紧急使用授权的药物,包括2个小分子新冠药物—瑞德西韦和巴瑞替尼,3个新冠中和抗体疗法—Casirivimab和Imdevimab联合疗法(再生元)、Bamlanivimab和Etesevimab联合疗法(礼来/君实生物)、Sotrovimab(GSK/Vir Biotechnology),以及抗细胞因子受体抗体托珠单抗。

抗体疗法一直都是最受关注的疗法之一,但在抗疫战场上,想要成为“人民的希望”,并不能从降低住院风险,这一单一维度出发。

现实的情况是,目前全球新冠病的感染者超2.3亿。在患者基数如此庞大的情况下,评价一款新冠药物还要从价格、成本、产能、可及性多方面综合考量。

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如果没有短板,木桶就能装最多的水。而小分子新冠药物在几个方面的表现都要优于中和抗体,木板相对均衡。

首先,从产能来看,小分子新冠药物产能要比中和抗体高出不少,能满足如此庞大的患者需求。

这是因为,中和抗体的制备过程较复杂,一般需要通过对患者的B淋巴细胞进行单细胞测序,用新冠蛋白的刺突蛋白与细胞相互作用,筛选出高亲和力的中和抗体,继而通过基因工程对抗体进行调整、优化、克隆,以完成中和抗体的筛选和大规模生产。

算下来,得到中和抗体至少需要6周的时间,并且花费极为高昂,动辄百亿投资。礼来公司的首席科学官Daniel Skovronsky也曾表示,全球抗体的生产能力无法为数十亿人预防性使用中和抗体提供足够的剂量。

相比之下,小分子药物莫努匹韦的制备则要简单得多。

制备莫努匹韦的起始原料为尿苷,后经过羟基保护、酯化、三氮唑化、羟胺生成、羟基脱保护等五步反应得到目标化合物,总体来说反应条件温和,合成过程简单。这也为其大量生产带来了可能性。

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当下,默沙东已经开始全力生产该药,预计在今年年底前能生产1000万个疗程的药物。

此外,默沙东还宣布,已与印度仿制药制造商签订了molnupiravir的非独家自愿许可协议,以加快在100多个低收入和中等收入国家的可及性。这意味着,不久之后,莫努匹韦便会出现仿药,产能也会快速提升。

也因此默沙东CMO贝恩斯,对自家药物如此评价,“想想看,所有人都能从中受益,你在生活中想要保护的所有人都能从中受益”。

中和抗体无法完成的目标,到小分子药物这里则充满希望。

其次,从价格方面来看,小分子药物要比中和抗体友好许多,这也使得其具备大范围应用的可能。

以再生元的中和抗体为例,患者一个疗程的费用为2100美元,这个价格令人望而生畏。如此昂贵的的价格,让中和抗体目前只能做有钱人的希望,而非人民的希望。

而小分子药物价格相对便宜很多,莫努匹韦每个疗程定价约为705美元。虽然和其他小分子药物相比这个价格并不便宜,但由于药物成本低,5天疗程的抗病毒药片的成本为17.74美元,并且随着未来仿制药大范围铺开,这款药物未来的降价空间还是很大。

此外,莫努匹韦还有一个优点,那就是其剂型为口服制剂。

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此前无论是小分子药物还是中和抗体药物,都需要注射使用。而口服制剂的出现则使得患者可以在医生开具处方后,在家中自行服药,不需要占用医疗资源,并且提高了患者的依从性。

最理想的情况是,患上新冠后,患者可以在家自行服药,在病情早期就将其控制住不发展为重症,那么,新冠未来可能如同流感一般可控。

但需要注意的是,目前莫努匹韦对重症患者的作用不大,且这款药的安全性还有待进一步观察。不过,综合以上几个方面来看,木板更均衡的小分子药物,也担得起“人民的希望”。

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留给后来者的时间不多了

默沙东这把“雷神之锤”,先落在了疫苗和中和抗体身上。

10月1日,默沙东宣布新冠口服抗病毒药物申请紧急使用,疫苗和中和抗体股一片哀嚎。

10月1日至8日,BioNTech SE跌10.77% 、辉瑞跌2.33%,人民曾经的希望Moderna,更是跌去了21.18%。

国内中和抗体股一并挨捶,10月4日至8日,腾盛博药跌31.75%,研发新冠口服药的开拓药业也跌去18.66%。

在不少投资者的认知中,口服药的出现也就意味着疫苗和中和抗体再无用武之地,所以市场用脚投票。但事实上,疫苗和中和药物仍然很重要。

在抗疫的道路上,疫苗和药物绝不是相克的关系,而是相辅相成。药物的作用在于缩短疾病恢复时间,减少发生重症的概率,但是新冠口服药物无法彻底杀灭病毒,治愈的最终途径仍然要靠机体自身免疫系统。

在此情况下,最好的保护是让免疫系统形成对病毒的长久记忆性,因此疫苗仍将是对抗病毒最有效的方法。

从以往流感的历史中,我们也能看到控制疫情靠的并不是单一手段,而是科学的各种组合拳,其中,疫苗+口服药是最有希望遏制新冠病毒肆虐的方式。

但不得不承认的一点是,虽然新冠疫苗和药物需求还将长时间存在,但留给后来者的时间已经不多了。

根据医药魔方的数据,全球范围内针对新冠的临床试验多达4000个以上,在研的药物种类多达700个以上,包括中和抗体和疫苗等生物制品。

默沙东的“雷神之锤”宣告着新冠研发之争正步入下半场。在这场残酷的曙光之争中,任何一款有效药物的出现,对后来者而言,都将是不可承受之痛。

在小分子药物的战场上,如果其他小分子新冠治疗药物企业不能快速赶上,又或者不能拿出更好的临床数据,将意味着与新冠的“奥司他韦”无缘。因为,先上市者将有机会独享蛋糕,而后来者则可能连名字都不配拥有。

关于这一点,吃到疫苗红利的Moderna和放弃疫苗研发的赛诺菲,想必深有体会。

那么,在新冠疫苗布局落后的默沙东,这次能凭借新冠口服药扳回一局吗?我们拭目以待。

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